La tecnologia dietro un farmaco

Pensando al termine "tecnologia", l’immagine di un farmaco forse non è tra le primissime a venirci in mente. Così come, pensando a un farmaco, per associazione probabilmente pensiamo ad un laboratorio con provette e microscopi, o a un camice, piuttosto che a un computer. Eppure, se per tecnologia intendiamo – in senso molto generale – l’applicazione e l’uso di tutto ciò che può essere funzionale alla soluzione di problemi pratici, o anche – in senso più ristretto – la traduzione in "cose utili" delle conoscenze scientifiche più avanzate, un farmaco è sicuramente un prodotto tecnologico. Anzi, la tecnologia che porta all’ideazione e allo sviluppo dei nostri medicinali è senza dubbio tra le più avanzate e comprende un’importante, anzi ormai fondamentale componente informatica.

Come viene progettato un farmaco

Ma come inizia e come funziona la progettazione di un farmaco? Quello che in linguaggio tecnico viene definito drug design è un’attività molto articolata, che comporta un processo di ricerca lungo e intensivo. In genere il punto di partenza è uno studio epidemiologico, ovvero si prende in esame un numero – il più alto possibile – di persone colpite da una malattia e si cercano i sintomi che tutte o quasi tutte presentano. Poi si tenta di capire che cosa sia successo "dentro" queste persone, quali alterazioni siano avvenute nei meccanismi molecolari delle loro cellule. In altre parole, cerchiamo di individuare il "bersaglio" molecolare del nostro potenziale farmaco, ad esempio una proteina alterata in un particolare tipo di tumore.

Identificato il bersaglio, la questione diventa simile ai giochi con fori e forme di diverso tipo che appassionano i bambini più piccoli, solo su una scala infinitamente più piccola e complessa: si tratta di trovare la molecola che meglio si "incastra" con il bersaglio.

Per arrivare a questa molecola viene anzitutto approfondito lo studio del bersaglio medesimo. Le informazioni che ne derivano permettono di mettere a punto dei primi composti di prova, la cui capacità di legarsi con il proprio recettore viene testata con l’obiettivo di individuare quelli con le maggiori potenzialità farmacologiche, che vengono definiti "composti guida" (in gergo tecnico parliamo di lead compound).

Una lunga selezione

L’identificazione di un composto guida richiede tipicamente di preparare e analizzare un numero importante di composti, anche nell’ordine di decine di migliaia se si impiegano tecniche di screening ad alta prestazione. In aggiunta, i composti guida sono a loro volta utilizzati per generare nuove molecole attive, che vengono ulteriormente testate su cellule in vitro e modificate al fine di migliorarne le capacità di interazione con il proprio bersaglio.

La continua generazione di composti di potenziale interesse farmacologico procede fino all’identificazione di un numero ristretto di candidati "ideali", solitamente meno di cinque, che vengono infine avviati ai test in vivo e, se positivi, a quelli sull’essere umano.

Un "laboratorio virtuale" per individuare i composti più promettenti…

Nelle varie fasi di generazione delle molecole, in particolare nella fase di screening, è sempre più cruciale il contributo di un "microscopio" o se vogliamo un "laboratorio" particolare: il computer. Grazie alla potenza di calcolo oggi disponibile e alla raffinatezza degli algoritmi che possiamo oggi programmare, siamo infatti in grado di creare delle ricostruzioni virtuali molto precise delle molecole e – quello che più ci interessa – dell’interazione tra le molecole. In altre parole, simuliamo al computer quello che può essere – o potrà essere – l’effetto di un medicinale, e questo prima delle sperimentazioni che poi andranno eseguite in laboratorio, sugli animali ed eventualmente anche sugli esseri umani.

Avere questo "microscopio virtuale" tramite cui possiamo "visualizzare" i processi biologici con un "super zoom", e questo "laboratorio virtuale" in cui possiamo fare "test computazionali" di un potenziale farmaco, consente di selezionare in modo molto più rapido e più economico i composti farmacologici più promettenti, permettendo così di progettare esperimenti in vitro e in vivo più mirati, come anche di ridurre il numero di quelli necessari.

Usando un’altra similitudine con il mondo dei giochi, possiamo dire, con qualche semplificazione, che il computer ci aiuta a esaminare velocemente tutti i numerosissimi "pezzi" di un complicatissimo "puzzle" ed a identificare quelli che potrebbero inserirsi al meglio dove ne abbiamo bisogno.

… e per ‘disegnare’ nuove molecole

Identificare tra pezzi già esistenti o già ipotizzati, così come "disegnarne" dei nuovi. Con i nostri algoritmi possiamo infatti decidere quale bersaglio "aggredire" e cercare appunto di delineare le caratteristiche fisico-chimiche di nuove molecole mirate su quel preciso bersaglio. Quella delle molecole "progettate al computer" è una modalità di sviluppo di nuovi farmaci importante, anche se poco conosciuta, che ha già portato a risultati concreti, ovvero a medicinali che sono in commercio. Ne cito solo alcuni: Captopril, Enalapril ed altri farmaci anti-ipertensivi, Dorzolamide, Nelfinavir, Squinavir. Continua, naturalmente, anche il sistema classico, da sempre usato per creare nuovi farmaci, che è quello di partire da molecole già presenti in natura, sulla terra o nel mare (molecole prodotte dai vegetali, o da batteri, o da organismi che vivono negli abissi degli oceani...), e vedere se possono essere utili per curare una determinata malattia. Con anche qui, come detto, l’ausilio del computer.

Nuovi usi per farmaci già esistenti

Oltre alla selezione o al "disegno" diciamo "ad hoc" di potenziali farmaci per una determinata malattia o disturbo, le simulazioni computazionali – il nostro microscopio e il nostro laboratorio "virtuali" – tornano utili anche per il cosiddetto drug repositioning, ovvero l’operazione con cui un farmaco cambia "destinazione" in quanto si rivela efficace o anche più efficace per perseguire altri scopi rispetto a quelli per cui era stato originariamente messo a punto. Un approccio che ha il vantaggio di accorciare significativamente il tempo necessario per autorizzarne l’impiego clinico, dal momento che i suoi effetti collaterali e la sua sicurezza sono già noti.

Anche qui, il che non è particolarmente nuovo: senza scomodare la Coca-Cola, probabilmente uno dei casi più famosi e anche più estremi di "riposizionamento" di un medicinale (da farmaco a bibita), possiamo pensare ad altri esempi con l’aspirina, usata come anti-infiammatorio ed ora largamente impiegata anche come agente antiaggregante, oppure il metotrexato, impiegato come antitumorale ed oggi anche nelle malattie autoimmunitarie come la psoriasi e l’artrite reumatoide.

Occorre considerare inoltre che di moltissimi medicinali non si conosce bene, o si conosce soltanto parzialmente, il meccanismo d’azione. Si sa soltanto, in modo empirico, che funzionano. Ad esempio, è noto che il paracetamolo, uno dei principi attivi più impiegati nella pratica clinica quotidiana come analgesico e antipiretico, agisce su un enzima chiamato ciclossigenasi. Ma è possibile che abbia anche altri bersagli (altre proteine). Dovremmo scoprire quali, però, e ricerche di questo tipo diventano possibili mediante le simulazioni al computer in tempi molto più rapidi e a costi più bassi rispetto ai sistemi tradizionali. Dunque rispetto al drug repositioning a essere nuovo è semmai il come: grazie alla sua capacità di incrociare con il calcolo grandi quantità di dati, la farmacologia computazionale offre la possibilità di fare un salto di qualità, ottenendo molto più velocemente dati solidi sulla potenziale efficacia di un farmaco già esistente contro ad esempio un nuovo virus. All’USI abbiamo portato avanti un progetto di ricerca che mirava proprio a individuare quali tra i medicinali e gli integratori già sul mercato potessero essere dei candidati da "mettere alla prova" contro SARS-CoV-2.

Piedi per terra, sguardo verso l’alto

La ricerca scientifica avanza ogni giorno per rendere ancora più veloci, efficienti ed efficaci le tecniche computazionali – algoritmi e protocolli – che vengono applicate alla dinamica molecolare e alla progettazione di farmaci.

Con il mio gruppo di ricerca lavoriamo in particolare su metodi di simulazione che sono al contempo applicabili in ogni contesto e adattabili allo specifico caso di applicazione, e che superano la storica visione dell’interazione tra un farmaco e il suo bersaglio come quella – statica – tra una "chiave" e la sua "serratura", in favore di una descrizione più dinamica e comprensiva di quella che in realtà è una "danza" tra molecole.

Certo, non abbiamo la certezza assoluta che le nuove molecole selezionate tramite le simulazioni computazionali possano arrivare davvero a funzionare, ma sicuramente aumentiamo le chance di successo e prepariamo il terreno anche a nuove promettenti prospettive, come quelle nell’ambito della medicina personalizzata, grazie appunto all’incremento della capacità di analisi e test dei medicamenti reso possibile dalle ricostruzioni virtuali e alla possibilità di applicare questa capacità, con tempi ridotti, nella progettazione di medicinali "calibrati" sul singolo individuo.

Siamo consapevoli che lo sviluppo di un nuovo farmaco resta sempre, per così dire, una corsa a ostacoli. Un recente studio ha mostrato che soltanto il 6% dei farmaci in sperimentazione clinica riesce a raggiungere la fase finale ed essere immesso in commercio. A ogni passaggio il candidato farmaco può cadere, capita persino dopo la sua immissione in commercio. Quello che cerchiamo di fare è di tenere i piedi per terra senza rinunciare a rivolgere lo sguardo in alto, mettendo tutto il nostro impegno per contribuire a migliorare il più possibile le nostre abilità farmacologiche, per cercare di arrivare al farmaco il prima possibile – la durata media degli studi per l’elaborazione di un nuovo medicinale si attesta oggi sui 10-11 anni – e per schiudere nuovi orizzonti nella lotta contro vecchie e nuove malattie.