L’ingegneria degli anticorpi

La "fabbrica" del corpo umano, come la chiamava Vesalio, è un’opera di alta ingegneria naturale, che dispone di affascinanti "tecnologie" di difesa, in particolare gli anticorpi. Queste tecnologie spesso però non bastano: all’ingegneria naturale occorre dare una mano ed è qui che interveniamo con la nostra di ingegneria, quella biomedica, portata avanti tra laboratorio e computer con l’obiettivo di progettare e realizzare interventi per migliorare l’efficacia dei nostri anticorpi.

Gli anticorpi

Ma partiamo da che cosa sono gli anticorpi. Sono molecole – nello specifico proteine – del sistema immunitario che hanno tutti i vertebrati. Servono a riconoscere la presenza di un patogeno e ad aiutare il corpo a sconfiggerlo. Un patogeno è qualsiasi cosa che ci fa male, ad esempio un virus o un batterio. Nel momento in cui uno di questi "attaccanti" si presenta, il nostro sistema di difesa risponde "costruendo" anticorpi che lo contrastano e lo "bloccano" – in gergo neutralizzano, oppure aiutano le altre cellule del sistema immunitario a eliminarlo.
Quando uno stesso attaccante torna a insidiarci, il nostro corpo ha dunque già dei "difensori" allenati per riconoscerlo e ostacolarlo. Esempio: molti di noi hanno fatto la varicella da bambini e sanno che non la rifaranno più. Questo perché quando la varicella "entra in area" per la prima volta, l’organismo genera anticorpi specializzati contro di essa. Questi anticorpi restano dentro di noi per tutta la vita e la seconda volta che una molecola di varicella si presenta, anche solo a "centrocampo", gli anticorpi si attivano e la distruggono. La varicella non fa in tempo a replicarsi e dunque non ci ammaliamo.

Anticorpo rosso, virus blu

E allora perché continuiamo ad ammalarci ad esempio di influenza, o perché ci sono casi di reinfezione da Covid? La varicella è sempre uguale, non cambia mai: fa sempre le stesse incursioni, tenta sempre gli stessi tiri. I nostri difensori se ne ricordano e la bloccano facilmente. Il virus dell’influenza o il coronavirus invece continuano a mutare, imparano nuove finte e nuovi dribbling fino a diventare proprio una nuova "variante" di attaccante. Immaginiamo che un virus sia rosso: il mio corpo per contrastarlo sviluppa un anticorpo rosso. Se il virus diventa blu, il mio anticorpo rosso non funziona più. Il virus blu si riproduce e si propaga, e devo aspettare che il mio corpo produca l’anticorpo blu, da solo o con l’aiuto di un vaccino, oppure inserire direttamente nel mio corpo l’anticorpo blu.

Vaccini e terapia

Un vaccino, l’abbiamo imparato tutti, consente al nostro sistema immunitario di costruire anticorpi: si inserisce nel corpo un "pezzettino" del virus, o la "ricetta" per costruire quel pezzettino; il pezzo non è il virus intero, per cui non ci ammaliamo, ma l’organismo genera anticorpi contro questa parte, tipicamente nel giro di poche settimane. Quando il virus intero si presenterà, il nostro sistema immunitario avrà già dei difensori capaci di riconoscerlo e sarà dunque protetto contro l’infezione, o contro un suo decorso grave.
Gli anticorpi possono essere usati inoltre direttamente come terapia, ad esempio quando non si può aspettare l’effetto di un vaccino, o quando il corpo non sta producendo abbastanza anticorpi o anticorpi abbastanza forti. Non sempre purtroppo, come sappiamo, le nostre difese riescono infatti a sconfiggere una malattia.

Anticorpi e automobili

Il nostro ruolo di "ingegneri di anticorpi" consiste proprio nell’aiutare a fare in modo di avere l’anticorpo del giusto colore e della giusta efficacia, insegnando poi al corpo come costruirlo con un vaccino, o usandolo direttamente come terapia. Abbandoniamo l’esempio del colore per farne un altro più "ingegneristico". Immaginiamo di dover arrivare a un anticorpo capace di fermare un’auto: se fai un anticorpo contro il tetto o la portiera, l’anticorpo certamente "si lega" all’auto, la riconosce, ma non la ferma. Devi fare un anticorpo che colpisce le ruote, o il motore. Una delle cose che facciamo con il nostro lavoro è dunque cercare di capire quali sono le ruote e il motore di un virus, in modo da usare queste informazioni per delineare il vaccino che permetterà di generare l’anticorpo in grado di bloccare l’auto. In gergo si parla di "vaccinologia strutturale": come un ingegnere civile progetta un ponte sulla base della conformazione del territorio, così noi progettiamo un vaccino sulla base della struttura del patogeno.

Anticorpi come LEGO

Un altro tipo di ingegnerizzazione degli anticorpi consiste nell’allungarne la durata (il termine scientifico è emivita). Come ogni proteina, anche un anticorpo a un certo punto, da poche ore a settimane a seconda dei fattori, viene "distrutto" dall’organismo. Se è il nostro corpo che sta producendo l’anticorpo in questione, spontaneamente o su "spinta" di un vaccino, la perdita viene compensata. Nel caso di una terapia con anticorpi dobbiamo invece continuare a somministrarli dall’esterno. Quindi più aumentiamo la durata degli anticorpi più conteniamo i costi e soprattutto più aumentiamo la qualità di vita del paziente.
Come fare? Un anticorpo ha una struttura a Y. Possiamo pensare a due bracci, identici, e un gambo, il tutto formato da tanti "mattoncini" LEGO, ovvero gli amminoacidi che compongono la proteina-anticorpo. La scienza ha studiato come gli anticorpi vengono "degradati" dal corpo e che il meccanismo è incentrato sulla regione del gambo dell’anticorpo, chiamato Fc. Ecco allora che possiamo intervenire a cambiare uno o più dei suoi "mattoncini" facendo in modo che il corpo non riesca più a riconoscerlo e conseguentemente distruggerlo. Con questa tecnica la scienza ha portato l’emivita di un anticorpo a diversi mesi.

Il ‘gambo’

Il nostro gambo degli anticorpi fa sì che in alcuni casi essi possano fare più male che bene. È il caso di malattie come West Nile, Zika, Dengue che – per inciso – fanno decine di migliaia di morti l’anno nei Paesi più poveri, e che ogni tanto arrivano anche da noi tramite viaggiatori infetti o sulla spinta del riscaldamento globale (a causa del quale si è estesa la zona di sopravvivenza delle zanzare che possono veicolarli). Gli anticorpi che l’organismo genera contro questi aggressori, per una serie di complesse ragioni, possono risultare "tossici" per alcune persone, con gravi conseguenze. Con l’ingegneria possiamo "correggerli" modificando opportunamente i "mattoncini" del gambo, abolendone così l’effetto nocivo.

I ‘bracci’

Possiamo agire naturalmente anche sui "bracci" dell’anticorpo. Torniamo ai colori: un virus cambia solo due o tre pezzettini e da rosso diventa rosso chiaro, o arancione. Il mio anticorpo rosso può ancora funzionare, ma solo se lo si adatta al nuovo colore. Potrei cambiare l’anticorpo in modo casuale, configurare 100 milioni di possibili anticorpi e trovarne uno che funziona. A noi, però, piace fare una cosa un po’ diversa. Andiamo ad analizzare come l’anticorpo interagisce con il virus a livello chimico. Osserviamo che l’anticorpo afferra una determinata regione del virus. Per esempio, il braccio dell’anticorpo può avere una piccola carica elettrica negativa che va ad attrarre una carica positiva sulla superficie del virus. Se il virus muta – come nelle varianti del SARS-CoV-2 - può assumere una carica negativa; anticorpo e virus ora si respingono, e se l’anticorpo non si lega al virus non lo può bloccare. Tramite l’ingegneria molecolare posso andare a invertire la carica dell’anticorpo e ripristinare così l’interazione.

Anticorpi ‘artificiali’

Finora abbiamo parlato di anticorpi naturali. Questi anticorpi vengono individuati (sequenziati) in pazienti che sono guariti da una determinata malattia, o si generano nell’organismo in seguito a un vaccino. Possiamo poi intervenire come detto per migliorarli.
Un altro tipo di operazione è invece costruire anticorpi artificiali, per esempio anticorpi "doppi". Torniamo alla nostra auto: per bloccarla decido di usare due anticorpi, uno che va a colpire le ruote, l’altro il motore. Lo faccio perché è molto improbabile che un virus operi due mutazioni in contemporanea. Se per sfuggire al sistema immunitario cambia le ruote, posso ancora colpirlo al motore. Per sferrare questo duplice attacco con anticorpi "normali" (monoclonali) devo ricorrere a un cocktail con due anticorpi. Ma potrei non essere nella condizione di produrre due molecole. Ricorro allora all’ingegneria: fondo due anticorpi in uno creando un anticorpo con due bracci diversi l’uno dall’altro, che si legano a due diversi punti del patogeno (motore e ruota). Si parla di anticorpi "bispecifici" e all’Irb ne abbiamo sviluppati, per esempio, contro coronavirus, malattie prioniche e altro ancora.

Il computer

Le ingegnerizzazioni di cui abbiamo parlato sono possibili grazie anche al computer, che permette di simulare le interazioni tra un determinato anticorpo e un virus in modo dinamico, e ci aiuta a escludere velocemente una serie di possibilità e a concentrarci su quelle più promettenti. Al computer chiediamo cose del tipo: "L’anticorpo come può interagire con un’auto?". Il computer mi dirà che può andare contro la ruota o il finestrino, ma non è sicuro di quale delle due possibilità sia corretta. A questo punto le mettiamo alla prova tramite un esperimento in laboratorio. Per esempio, togliamo il finestrino e l’anticorpo si lega lo stesso all’automobile; poi togliamo la ruota e l’anticorpo non si lega più. A questo punto ho una validazione sperimentale che mi permette di identificare il corretto modello computazionale. Le molecole non sono auto, ma grazie all’ingegneria molecolare possiamo cambiarne alcuni pezzi esattamente nello stesso modo. Una nota importante: negli esperimenti non modifichiamo mai virus interi per evitare di generare, per errore, virus ancora più nocivi. Si lavora sempre su frammenti di virus che non possono infettare né riprodursi.

Computer e laboratorio devono lavorare proprio così, insieme. Se sapremo coltivare al meglio questa interazione, per noi "ingegneri di anticorpi" si schiuderanno altri nuovi stimolanti orizzonti.

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