Intelligenza artificiale: dalla biologia alla medicina

Negli ultimi anni, due tecnologie basate sull’intelligenza artificiale (IA) hanno trasformato profondamente la biologia computazionale e la medicina: AlphaFold e i Large Language Models (LLM) come ChatGPT. AlphaFold, sviluppato da DeepMind, ha risolto uno dei più grandi enigmi della biologia: prevedere con precisione la struttura tridimensionale delle proteine. Parallelamente, gli LLM hanno rivoluzionato la capacità di analizzare e interpretare dati biologici complessi, offrendo strumenti avanzati per generare nuove ipotesi scientifiche e supportare la scoperta di farmaci. Nate quasi contemporaneamente, queste due tecnologie stanno ridefinendo il nostro approccio alla comprensione dei processi vitali e alla creazione di soluzioni terapeutiche mirate.

L’importanza delle proteine

Immaginate una proteina come una lunga collana di perle, dove ogni perla rappresenta un amminoacido e il suo ordine è essenziale per determinare l’aspetto finale della collana. Quando questa catena si piega in intricate forme tridimensionali, diventa una macchina biologica con funzioni vitali: trasportare ossigeno, catalizzare reazioni chimiche o difendere l’organismo. Ma basta una sola perla fuori posto per distorcere l’intera struttura, causando effetti potenzialmente devastanti, come accade nelle malattie genetiche, neurodegenerative come il Parkinson e l’Alzheimer o nei tumori.

Per decenni, comprendere quali forme assumessero le proteine è stato uno degli enigmi più affascinanti della scienza. Le tecniche tradizionali, come la cristallografia a raggi X o la microscopia crioelettronica, sono in grado di fornire risposte, ma solo al costo di esperimenti lunghi e difficili. Tutto è cambiato con l’avvento di AlphaFold, un sistema capace di prevedere rapidamente e con straordinaria precisione la struttura tridimensionale delle proteine. AlphaFold non ha solo trasformato la biologia strutturale, ma ha aperto nuove strade per scoperte scientifiche e terapie innovative. Ad esempio, nel settembre 2023, il team di DeepMind ha sfruttato AlphaFold per analizzare l’effetto di 71 milioni di mutazioni dannose in proteine umane associate a malattie genetiche rare e tumori. Questo lavoro ha permesso di mappare le conseguenze strutturali e funzionali di tali mutazioni su larga scala, fornendo una risorsa preziosa per la ricerca medica e la progettazione di nuove terapie. Nel mio laboratorio all’IRB di Bellinzona, in collaborazione con i ricercatori Concetta Guerra e Jacopo Sgrignani, abbiamo utilizzato AlphaFold per identificare molecole in grado di bloccare l’attività della proteina WWP2 con l’obiettivo di arrestare la crescita incontrollata delle cellule tumorali nel cancro alla prostata. Inoltre, stiamo impiegando questa tecnologia per progettare anticorpi capaci di bloccare proteine particolari note come fattori di trascrizione “modificati” e iperattivi, anch’essi coinvolti nei tumori, e impossibili da studiare con le tecniche sperimentali tradizionali.

Una rivoluzione premiata: il Nobel per la Chimica 2024

Lo sviluppo di AlphaFold è radicato nel lavoro pionieristico di David Baker, che alla fine degli anni 90 ha introdotto Rosetta, un algoritmo basato su modelli statistici ed evolutivi per predire la struttura delle proteine. Questo approccio ha rappresentato un punto di svolta nella biologia computazionale, dimostrando che i metodi computazionali potevano affrontare problemi biologici complessi. Rosetta ha posto le basi per sviluppi successivi culminati con AlphaFold, che ha reso la predizione della struttura delle proteine una tecnica computazionale precisa e accessibile, oggi utilizzata di routine nei laboratori di tutto il mondo.

Progressi che hanno ricevuto il massimo riconoscimento scientifico nel 2024, quando il Premio Nobel per la Chimica è stato assegnato a Demis Hassabis, John Jumper e David Baker per i loro contributi rivoluzionari. Questo prestigioso premio celebra non solo le straordinarie conquiste tecnologiche di AlphaFold e Rosetta, ma anche il profondo impatto che queste tecnologie stanno avendo nella comprensione e nella risoluzione dei grandi enigmi biologici.

AntibodyGPT: la lingua degli anticorpi

La seconda rivoluzione nel campo dell’intelligenza artificiale, già accennata in precedenza, è rappresentata dallo sviluppo dei Large Language Models (LLM). Questi modelli avanzati hanno dimostrato un’incredibile capacità di apprendere relazioni complesse tra oggetti e di “ragionare” su di esse in modi creativi paragonabili al pensiero umano. L’impatto di questa tecnologia va ben oltre il dominio del linguaggio, trovando applicazione anche in biologia.

Nel nostro laboratorio, stiamo esplorando come gli LLM possano interpretare le sequenze di anticorpi e antigeni come se fossero un linguaggio, decodificando il complesso “alfabeto” immunologico. Analizzando queste sequenze, gli LLM sono in grado di riconoscere strutture e relazioni che sfuggono ai metodi tradizionali, permettendoci di progettare soluzioni terapeutiche all’avanguardia.

L’obbiettivo finale di questo progetto, chiamato AntibodyGPT, è quello di sviluppare un LLM in grado di generare sequenze di anticorpi come “frasi” in risposta ai nostri “prompts” per creare anticorpi neutralizzanti contro proteine virali o capaci di bloccare proteine chiave in malattie autoimmuni e oncologiche.

La sinergia tra AlphaFold e LLM

E il prossimo passo è rappresentato dall’integrazione tra AlphaFold e gli LLM, combinando la capacità di prevedere con precisione la struttura delle proteine con l’“analisi linguistica” delle sequenze e delle interazioni molecolari nelle cellule.

Questa convergenza si basa su un principio essenziale: linguaggio e struttura non sono due entità separate, ma aspetti complementari di un unico sistema molecolare. La struttura tridimensionale delle proteine, svelata da AlphaFold, rappresenta una mappa fisica delle loro funzioni e interazioni, mentre il linguaggio delle sequenze, decodificato dagli LLM, svela regole e significati che guidano i complessi comportamenti molecolari. Grazie a questa stretta interdipendenza, è possibile integrare dati strutturali e sequenziali per ottenere una comprensione più profonda e dettagliata delle biomolecole e delle loro interazioni, aprendo nuove possibilità per l’innovazione biomedica e rendendo la progettazione di terapie personalizzate più efficace e innovativa.

In altre parole, un’idea semplice ma rivoluzionaria: fornire al modello di intelligenza artificiale la sequenza di una proteina da inibire e lasciare che generi molecole ottimali per un’interazione terapeutica mirata. Non è ancora una realtà immediata, ma alla luce degli ultimi sviluppi, è un futuro sempre più a portata di mano.

Verso i gemelli digitali della salute

Guardando al futuro, la convergenza tra AlphaFold e gli LLM apre la strada allo sviluppo di gemelli digitali della salute, modelli virtuali che simulano lo stato biologico di un o di una paziente per identificare terapie personalizzate e ottimizzare le decisioni cliniche.

Immaginate un paziente oncologico: attraverso un gemello digitale si potrebbero analizzare diverse terapie in tempo reale, suggerendo quelle più efficaci con il minor numero di effetti collaterali. Nel caso di malattie genetiche rare, accelerare la diagnosi, individuare mutazioni e proporre cure su misura, anticipando persino l’evoluzione della malattia.

Gemelli digitali che evolvono costantemente, combinando dati genetici, proteomici, clinici e ambientali, attraverso strumenti come AlphaFold e gli LLM che lavorano in sinergia per analizzare enormi volumi di dati, creando rappresentazioni dinamiche e dettagliate che si aggiornano con l’evoluzione del paziente e le nuove scoperte scientifiche.

La realizzazione di questa visione trasformerebbe la medicina personalizzata, consentendo simulazioni terapeutiche avanzate, ottimizzazione dei trattamenti e accelerazione della ricerca clinica, riducendo tempi e costi nello sviluppo di farmaci.

Il Ticino: eccellenza nell’IA per sfide globali

L’addestramento di reti neuronali avanzate come AlphaFold e gli LLM richiede risorse computazionali straordinarie e competenze scientifiche di alto livello. Con il Centro Svizzero di Calcolo Scientifico (CSCS), dotato di infrastrutture di supercalcolo all’avanguardia, e istituti d’eccellenza quali l’USI, l’IRB e lo IOR, il Ticino si distingue come un motore di innovazione scientifica in grado di competere ai massimi livelli internazionali, ponendosi al centro delle sfide globali nella ricerca e nella biomedicina.

Come recita un antico proverbio africano, “Una sola corda non può tirare una barca.” Le innovazioni trasformative nascono dalla collaborazione tra tecnologie complementari. Questa sinergia sta trainando la scienza verso nuove frontiere, aprendo la strada a una medicina predittiva e personalizzata. Un impegno collettivo e una visione creativa, tra accademia, industria e società, per realizzare il pieno potenziale di questa rivoluzione, trasformando la conoscenza in strumenti concreti per migliorare la vita umana.

in collaborazione con l’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) di Bellinzona, affiliato all’USI, nel suo 25º anniversario